诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
2022年实力交付1281万方 解码金科背后的硬核交付体系******
走过2022，进入2023。纾困一年，“三支箭”密集落地后，地产迎来关键性转折点，叠加疫情全面放开后经济恢复的大背景，市场对于2023年房地产走向预期普遍向好。
辞旧迎新之际，房地产“保交付”大年也迎来年终检验。往年业内诸多年终榜单多集中于销售规模，今年却更改为交付成果，背后寓意不言而喻。
房企实力的比拼成为了交付比拼，交付的重要性被提到了前所未有的高度。
比如，金科就将“保交楼”列为“头号工程”，甚至以“保交楼”作为经营原则，通过差异化铺排复工方案、建立复工复产监控机制、实行专款专用等措施千方百计保交付。
新年假期刚过，金科全年交付成果也随之出炉：2022年1-12月全口径共计交付项目149个、交付批次252个、交付体量1281万平方米，仅住宅交付总套数82618户。其中，提前交付项目51个。
金科项目实拍图定调“保交楼后，金科曾迅速召开过一场专题会议，彼时金科创始人、总策划师黄红云，董事长周达、总裁杨程钧全部出席，整场会议没有多余议题，只围绕“保交楼”展开，定调要克服一切困难，坚决打好“保交楼、稳民生”攻坚战。
如今来看，这场攻坚战成果显著，甚至提前交付51个项目。更为重要的是，这些数据体现的不仅是量的交付，更是有品质的交付，是交付力、产品力和服务力的综合成果，这与金科“既保交付、又保品质”的交付体系密不可分。
2022年，金科、万科、龙湖、绿城、远洋和美的置业等房企，在内部搭建“交付体系”，从产品、工程和服务三个板块构建全周期交付体系，总结归纳出一整套工程品质标准体系，成为“交付时代”的典型房企。
但各家体系的环节各有偏重性，金科的特点是“保交付上能打硬仗，品质方面严谨到苛刻。”
拧成了一股绳：组建攻坚作战队
打硬仗主要体现在其强有力的作战队伍，以及缜密的作战体系。
据了解，金科成立了从上至下的“保交楼工作组”，总部层面以总裁为组长，联席总裁、副总裁为执行组长，运营、财务、风控、法务、成本、工程、客服等中心部门负责人为组员，全面统筹保交楼工作。
各大区域公司也相继成立属地化“保交楼工作小组”，重点研究和解决符合本区域、本城市各项目的相关重点问题和关键路径，对交付有风险的项目实行“一盘一策”；如今，这一机制已延伸至项目层面。
“保交楼各级小组每周都要召开例会，梳理保交楼工作堵点，然后各区域公司上报需要紧急解决的事项，集团会采取‘绿灯’方式，随时组织专题会予以解决。”一位金科高管介绍。
“现在上下统一，已经拧成了一股绳。”该人士表示，管理层前所未有的重视，创始人黄红云对内多次强调保交楼是企业生存根本，董事长周达更是将保交楼作为当前经营管理工作的首要任务，总裁杨程钧层层压实目标。
为了力保前端生产，金科建立了一套从工程进度、资金监管到施工质量保障的保交付机制，包括建立复工复产周报机制，强化交付风险预控，统一并绑定运营计划、资金计划，以及加强工地远程视频监控系统运用等。
这套机制落地到区域层面，更为厚实。如，金科豫鲁区域不仅推出特色化工地开放日，从工法工序、交付标准、精细化工程及高品质施工等几个层面透明化展示工程品质与进度；并且坚持高频次工程直播，弥补因疫情影响工地开放日落地难的缺陷，年度直播近百场；大本营重庆区域也推出线上工程进度播报、线下多频次工地开放日的组合拳全面展示施工进度；川云区域一年内开展“预鉴·新蓝图工地开放日”线上线下参观活动高达30余场，让业主真正“近距离”看到生产建造的每个过程。
金科项目施工现场连续接“箭”：融资“活水”涌入
面对保交楼的重任，金科还设置了激励考核，鼓励各区域公司积极寻求各方支持，将政府保交楼政策的支持、纾困资金的引入与区域公司下半年目标责任书、月度经营考核挂钩，设置了300-500万的专项激励。
据悉，金科华北区域已获得政府纾困资金支持，为沈阳三个项目解决了资金困境，是沈阳首批获得政府纾困资金的项目；两广区域也取得实质性进展，南宁轨道地产并购世茂金科·博翠江山二期，成为广西首创国企入资助力民企保交付案例；川云区域“金科·集美公馆”被纳入首批德阳市政府“保交楼”项目，获批近亿元贷款。
根据金科此前公布的三季报数据，截至2022年9月末，金科已累计获批国家及地方政府专项借款资金额度约12亿元，其中近6亿元可用资金已拨付至项目公司，一定程度上缓解了项目层面的短期资金流动性压力。
更为关键的是，自地产稳融资“三支箭”密集落地以来，融资“活水”不断涌向金科。其不仅展开了“第三支箭”股权融资行动，还接连获得多家银行授信支持，与光大银行重庆分行、建设银行广西壮族自治区分行、建设银行山东省分行签订战略合作协议。
12月29日临近新年，金科又与中原银行签订战略合作协议，获得中原银行50亿元综合融资服务。
正是这样一支攻坚队伍，对内对自己层层加码，对外积极寻求支持，使得金科在大考之年完成交付项目149个，提前交付项目51个，交付体量1281万平方米。
从图纸开始：123道标准卡点
不止于此，保交付呈现的仅是一个进度结果，对于房地产项目而言，关注的还有交付品质，两者合二为一才是真正意义上的交付。
从方寸图纸到产品形成，每前进一步，不仅是施工进度的推进，更是品质的步步锁定，不断累积而成，金科149个项目高质量交付背后，是这一套体系不断重复运转的结果，这也是其交付体系被冠以“严谨到苛刻”的由来。
金科品质交付的精细化过程管控，是前置到方案设计阶段开始的，将交付周期拆解为交付前、交付中、交付后3个部分，整个流程被切分成123道工序，如同制造业的精细化生产流程一样，每一道工序均制定有严苛的标准。
为了保证设计图纸真正落地，金科甚至专门成立了产品力提升小组，率先设立“产品体验官”，定期现场巡查，定时交圈总结。
金科项目实拍图尤其是交付前的“9361”四个交付管控节点，按照交付前9个月、6个月、3个月起，从建筑、地库、项目周边、景观园林、大堂门厅、物业中心用房等维度多次勘验，保证项目进展及品质；到交付前1个月，组织“业主开放日”活动，由专业工程师陪同预检，整个流程共计76项标准化服务动作的行动体系。
为了结合当前市场环境，金科将管控模式更新为以“集团专项检查+区域月度检查+项目周检”的模式，构建了三级管控体系，严格控制项目建设各项标准。
落地到各区域公司，拆分的更为细致，金科重庆区域制定出十大专业质量管控体系，上千个质量管控节点，欲“出于图纸，而超越图纸”；豫鲁区域则是强化工程体系建设，建立了1个制度、16个办法、8个标准、7个指引、7个配套文件。
“各大区域已经进入内卷模式，不仅拼按期交付，更在拼按质交付。”上述高管透露道，总部对交付风险的预控卡的很严格，每季度会发布竣工交付风险项目红黄灯预警，整个流程没有漏洞可钻。
头尾闭环：锁定交付品质
金科的交付体系中，有两个关键环节：一个是实行“样板带路”制度，坚持样板先行，在外立面、景观、室内施工前，需要先保证样板段施工质量满足设计要求，方可大面积施工，相当于列车的“火车头”，带动的是整个交付工程品质。
另一个是“交付点评”制度，项目交付前，先行组织各部门联合巡检，针对交付项目现场存在的问题提出整改、提升意见，待项目整改完成后，才能交付。
“样板带路”是头，“交付点评”是尾，一头一尾形成闭环，中间则是严苛的质量管控体系，锁定整个交付前品质。
进入交付过程则与对内的严苛风格截然相反，金科交付现场呈现出两种风格：一种是高效解决问题，另一种是温情收房体验。
进入到交付环节，最受业主称道之处，就是从发现问题到解决的高效。金科“柳州揽山庭”项目交付期间，甚至做到了5分钟内上门、15分钟内处理解决、3天内整改回访的极速处理，有业主惊叹“有种风驰电掣的感觉”。
每一户业主都有专属陪验小组全程验房，是金科交付的标配。验房工程师一对一全程陪同，大至公共空间的单元门禁、公共电梯，小至家里的门窗、地面、墙面、开关、防水层、阴阳角等，如发现问题立即整改。
据了解，金科豫鲁区域通过配备专业验房师，报事处理采用“117法则”，即当天上报、当天复核查验、7天内反馈处理进度；华东区域更是由区域副总、城市公司副总及项目总等高管全程陪同收房，被业主形容为“高管面对面”，这一举措在两广区域则是被称为“高管陪验”。
按期按质硬核交付再叠加软服务，金科全年149个项目、1281万平交付成果背后，不仅是交付力的体现，更是产品力与服务力加持的结果，也是其期末答卷里的加分项。
对于金科而言，交付仅是开始，更多的美好服务在交付后。正如金科业主所言，一见倾心的相遇，定义品质生活的标准；看过广阔的世界，就更懂美好生活。
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