诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
斗鱼发布2022企业社会责任报告：“直播+公益”释放正向价值******
1月6日，“以游戏为核心的多元化内容生态平台”斗鱼发布了《2022企业社会责任报告》(以下简称：《报告》)，全面展示了斗鱼在生态治理、正向直播、公益事业、技术创新、员工关怀等方面的实践与成绩。这过去的一年里，斗鱼秉持着“把实事做好，将好事做实”的信念，持续践行企业社会责任，向以年轻人为核心的广大用户群体传递正向价值。
坚守正向价值观念，“重拳出击”生态治理
2022年第三季度财报显示，斗鱼移动端季度平均MAU为5710万，拥有庞大、年轻而稳定的用户群体。斗鱼通过积极的内容生态治理，保证直播内容的多元化与健康度，引导年轻人等用户群体树立正确的价值观，承担起内容平台的主体责任。
2022年上半年，斗鱼主动拥抱合规监管，开展了“清朗·2022年春节网络环境整治”、“全面整治不良直播内容”等一系列专项行动。期间，斗鱼也在平台上线了“斗鱼安全中心”，定期发布违规处罚结果公示与专项整治行动公告及进度，并在“鱼塘教室”模块开展面向主播及用户的合规教育、“全民反诈”讲座等，持续加强平台环境优化并取得了阶段性成果。
《报告》显示，2022年，斗鱼累计拦截网暴相关违规信息6100余条，查删违规信息7300余条，处理违规账户4000余个；累计收到侵权类举报5.4万条，有效处理侵权举报2.2万条，其中侵犯隐私权5600+条，侵犯信息权5200+条，侵犯名誉权11000+条；累计惩罚主播超1万名，累计处理违规账号超20万个，有效提高了内容的合规度，打造了清朗健康的平台环境。
2022年，斗鱼在打击网络暴力和侵权行为处理方面的相关数据。加强平台生态治理的同时，斗鱼也将正向价值观的主动弘扬与传播，置于与平台业务发展同等重要的位置。《报告》显示，过去一年，斗鱼正能量内容开播时长达6.2万小时，直播场次近1.2万场；泛知识类内容直播时长超520万小时，较2021年增长25%。上述直播为用户提供了了解专业科普、社会人文、慈善公益、反诈技能等内容的生动场景，例如斗鱼举办的《鱼你同行温暖新春》系列直播活动，展示了不同领域平凡岗位上的“非凡英雄”，引导网友们关注一线工作者，传递对生活的共鸣与热爱。
2022年，斗鱼正能量内容开播时长达6.2万小时，直播场次近1.2万场。《报告》显示，截至2022年，共有1000多家政府机构和1500多家官方媒体入驻斗鱼，不间断传递着知识科普、乡村振兴、强国强军等正向选题，为向善向上的网络氛围添砖加瓦。
此外，为了保障未成年人纯净健康的平台体验，斗鱼还特别设立了“青少年模式”，并建立了覆盖协议保护、防沉迷机制、打赏限制、时间管控、家长控制、生态净化等领域的未成年人保护机制，全面保护青年群体的身心健康。
积极投身公益事业，释放商业之上的价值
《报告》显示，2022年，斗鱼发起了10余个公益项目，覆盖关爱青少年成长、乡村振兴、非遗文化传承、生物多样性保护等领域，主动承担起了企业社会责任，受到了社会各界的广泛关注与好评。
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“青耘中国·秋收硕果”公益直播助农系列活动。去年6月，斗鱼在武汉市农业农村局的指导下，携手武汉白鱀豚保护基金会、华为等机构，共同推出了“数字江豚”公益计划。在首期项目中，斗鱼设计上线了6款形态各异、憨态可掬的“数字江豚”藏品，并免费向网友在线发放了12000只“数字江豚”。在第二期项目中，斗鱼主播雨神捐赠了5万元善款，认养了一头编号为“T21F01”的长江江豚。
斗鱼推出“数字江豚”公益计划。2022年世界读书日当天，斗鱼举办了“护苗·鱼阅计划”公益项目，携手旗下深圳DYG电竞战队联合出资66666元，捐建了武汉市江夏区法泗小学鱼阅图书室。斗鱼公益团队邀请专业设计团队设计了宽敞、明亮的图书室布局，捐赠了全套全新的书架、书桌椅等，并精心挑选了2000册高质量书籍，包括经典名著、人文社科、童话故事等多个品类，为孩子们打造了一间“有温度”的图书室，传递了斗鱼对青少年成长的温情关怀。
重视平台科技创新，打造员工友好型雇主品牌
2022年第三季度，斗鱼与腾讯云平台联合打造了基于云游戏技术的"云观赛"场景模式。这一技术构建了一个虚实结合的电竞赛事场馆，能够实现“万人同屏”以及直播间礼物打赏的3D特效，大大提高了内容的互动属性。此外，斗鱼联合NVIDIA、OBS推出了超分辨率增强技术，完成了直播画质的跨越式提升。斗鱼在技术研发方面的持续投入，也持续引领着直播行业的创新发展。
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从平台内容生态的高效治理、到社会公益的温情链接，再到科技创新与员工关怀，斗鱼依托自身平台优势，已形成了完善的社会责任履责体系，得到了越来越多的媒体、投资者与用户的认可。斗鱼相关负责人表示，“未来，斗鱼将继续走在合规与公益的前沿，用更具创新性的探索与更果决的投入，履行头部直播平台应当担负的社会责任，继续创造商业之上的社会价值。”
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